Kurzfassung
Seit Jahrzehnten wird die Wirkstofffreisetzung intensiv diskutiert, aber sie bleibt eines der faszinierendsten Themen im biomedizinischen Bereich. Bisher gibt es viele Strategien, die maßgeblich dazu beigetragen haben, vielversprechende Therapeutika in erfolgreiche Therapien umzuwandeln. Auf der anderen Seite hat die Entwicklung der Nanowissenschaften, in denen verschiedene nanoskopische Technologien und Materialien untersucht wurden, bedeutende Beiträge für die Wirkstofffreisetzungssysteme geleistet. Dennoch gibt es weiterhin herausfordernde Probleme und Faktoren, die optimiert werden müssen, wie z.B. Auslösemechanismen, Trägerplattformen und so weiter. Daher gibt es nach wie vor Potenzial und starke Gründe, die Technologien zur Arzneimittelabgabe zu entdecken und zu verbessern. In Bezug auf die kontrollierbare Aktivierung ist der magnetische Auslöser eine der gebräuchlichsten und vielversprechendsten physikalischen Strategien zur Verbesserung der Wirkstofffreisetzung. Da Magnetfelder eine ausgezeichnete Gewebedurchdringung aufweisen und auch in der Magnetresonanztomographie (MRT) am gesamten Körper angewendet wurden, kann das Wirkstofffreisetzungssystem ebenfalls auf Magnetfeldaktivierungen basieren. Insbesondere kann ein sich abwechselndes Magnetfeld mit hoher Frequenz (> 10 kHz) die magnetisch reaktionsfähigen Nanopartikel zur Wärmeerzeugung aktivieren. Andererseits kann eine zu starke Wärmeerzeugung Hyperthermie verursachen, was zu Kontroversen führen kann. Sowohl bösartige als auch gesunde Zellen können aufgrund der Nichtselektion des Treatments geschädigt werden. Diese Eigenschaft mit Vor- und Nachteilen ist somit eine Inspiration zur Konstruktion von Arzneimittelträgerplattformen, die auf lokale, durch ein wechselndes Magnetfeld (AMF) ausgelöste Wärme ansprechen und gleichzeitig Hyperthermie vermeiden, um die Zytotoxizität zu verringern.
In dieser Thesis werden Technologien und Entwicklungen des Wechselmagnetfelds in biomedizinischen Anwendungen diskutiert. Magnetische Nanopartikel (MNPs) wurden hergestellt. Besonders wichtig ist, dass zwei Arzneimittelträgerplattformen mit MNPs vorgestellt wurden: Metall-organische Rahmenstrukturen (MOFs) und Polyelektrolyt-Multilayer-Kapseln (PEMCs). Im Hauptprojekt wurden zinkdotierte Eisenoxid-Nanopartikel (Zn-IONPs) mit Liganden wie Ölsäure (OA) als repräsentative MNPs synthetisiert und mit Zitronensäure modifiziert, beschichtet mit einem zeolitischen Imidazolate-Rahmen-8 (ZIF-8), einer porösen Struktur für Arzneimittelträger. Die Nanopartikeln Zn-IONPs@ZIF-8 wurden mit Coumarin beladen und mit dem Elektrolytpolymer Poly(Natrium-4-styrolsulfonsäure) (PSS) und Poly(allylaminhydrochlorid) (PAH) verpackt. Dieses Nanomaterial wurde von HeLa-Zellen in Zellkultur aufgenommen, und das gesamte System wurde im AMF untersucht. Bei unterschiedlichen Bedingungen der AMF-Behandlung führte die regionale Wärme, die von Zn-IONPs erzeugt wurde, zu einer Zerstörung des Elektrolytpolymers und einer erhöhten molekularen Diffusion von Coumarin, was zur Freisetzung des Medikaments führte. Basierend auf dem Ergebnis wurde bestätigt, dass eine schwache Freisetzung, jedoch insgesamt nicht signifikant, stattfand. Im Subprojekt wurden ferromagnetische Eisenoxid-Nanopartikel (IONPs), die in PEMCs als Arzneimittelträger mit Calcein geladen waren, diskutiert. Die PEMCs bestanden aus den Elektrolytpolymeren PAH und PSS, die schichtweise die kugelförmige Vorlage Calciumcarbonat (CaCO3) bedeckten. Nach der gleichen Strategie, wie bereits erwähnt, wurden die IONPs, die in PEMCs mit Calcein geladen waren, ebenfalls von HeLa-Zellen aufgenommen und mit AMF behandelt. Aufgrund des Beitrags des AMF erzeugten die IONPs regionale Wärme und brachen die Multilayer-Struktur der PEMCs, was zur Freisetzung von Calcein führte. Basierend auf den Ergebnissen waren die PEMCs nicht kontrollierbar mit AMF. Es gab ein Auslaufen vor der Behandlung und nur wenige Freisetzungen danach. Dennoch besteht weiterhin Potenzial der PEMCs in der Anwendung der Wirkstofffreisetzung.
Insgesamt werden zwei verschiedene Plattformen als Arzneimittelträger, die durch AMF ausgelöst werden, in der Zellkultur untersucht. Es wird festgestellt, dass Magnetismus als Auslöser für die Freisetzung von Wirkstoffen realisiert werden kann. Obwohl es weiterhin mehrere Aspekte gibt, die berücksichtigt und optimiert werden müssen, ist es ein Fortschritt, dass Magnetismus eine der herausragenden Optionen für eine kontrollierbare Wirkstofffreisetzung sein könnte.
For decades, drug delivery has been broadly discussed but it is still one of the most fascinating topics in biomedical field. There are so far a lot of strategies which have greatly helped to convert promising therapeutics into successful therapies. From another side, the development of nanoscience, in which various of nanoscopic technologies and materials have been investigated, made significant contributions for drug delivery system. However, there are still challenging issues and factors need to be optimized such as trigger mechanism, cargo platforms and so on. There are therefore still potential and strong reasons to discover and enhance the drug delivery technologies. Referring to controllable activation, magnetic trigger is one of the most common and promising physical strategies for drug delivery improvement. As magnet fields have excellent tissue penetration and also have been applied in magnetic resonance imaging (MRI) with entire body, drug delivery system can be designed based on magnet field activations as well. In particular, alternating magnet field with high frequency (>10 kHz) can induce the magnetically responsive nanoparticles for heat generation. In another hand, too strong heat generation causes hyperthermia and the controversies can be resulted. Not only malignant cells but also healthy cells can be damaged due to non-selectivity of treatment. This property with pros and cons is thus an inspiration to construct drug cargo platforms, which are receptive from local heat triggered from alternating magnet field (AMF) and also averting hyperthermia for decreasing cytotoxicity. In this thesis, technologies and developments of alternating magnet field in biomedical applications are discussed. Magnetic nanoparticles (MNPs) have been produced. Importantly, two drug cargo platforms with MNPs have been introduced: Metal-organic frameworks (MOFs) and polyelectrolyte multilayer-capsules (PEMCs). In the main project, zinc-dopped iron oxide nanoparticles (Zn-IONPs) with ligands oleic acid (OA) as representative MNPs have been synthesized and modified with citric acid, coated with zeolitic imidazolate framework-8 (ZIF-8), which is porous structure for drug cargo. Nanoparticles Zn-IONPs@ZIF-8 were loaded with coumarin and packed with electrolyte polymer poly(sodium-4-styrene sulfonate) (PSS) and poly(allylamine) hydrochloride (PAH). This nanomaterial was uptaken from HeLa cells in cell culture and the whole system was inspected in AMF. With different conditions of AMF treatment regional heat generated from Zn-IONPs led to breakage of electrolyte polymer and increase molecular diffusion of coumarin, which brought out drug release. Based on the result, it was confirmed that there was weak release but not significant overall. Thus, in side project, ferromagnetic iron oxide nanoparticles (IONPs) involved PEMCs as drug cargo loaded with calcein have been discussed. PEMCs consisted of electrolyte polymers PAH and PSS, which covered spherical template calcium carbonate (CaCO3) layer by layer. As the same strategy as mentioned, IONPs involved PEMCs loaded with calcein were uptaken from Hela cells as well and treated with AMF. Due to contribution of AMF, IONPs generated regional heat and broke the multilayers-structure of PEMCs, which led to calcein release. Based on results, PEMCs were not controllable with AMF. There was leakage before treatment and few release afterwards. However, there is still potential from PEMCs in application of drug release. Overall, two different platforms as drug cargo triggered with AMF are investigated in cell culture. It is concluded that magnetism as a trigger for drug release can be accomplished. Although there are still several issues needed to be concerned and optimized, however, it is an improvement that magnetism could be one of the outstanding options applied for controllable drug release.